Como prima de Superman, Kara Danvers (também conhecida como Supergirl) equilibra seu trabalho como repórter da CatCo Worldwide Media com seu trabalho para o Departamento de Operações Extranormais (DEO), uma organização do governo supersecreta cuja missão é manter a National City - e a Terra - a salvo de ameaças sinistras. No DEO, Kara trabalha para J'onn J’onzz (David Harewood), o Caçador de Marte, e ao lado de sua irmã, Alex, e melhor amigo, Winn Schott (Jeremy Jordan). Também na vida de Kara estão James Olsen (Mehcad Brooks), um fotojornalista que atua como Guardião, um vigilante mascarado, Lena Luthor (Katie McGrath) e Mon-El de Daxam (Chris Wood), cujo planeta foi devastado pela destruição de Krypton. Na terceira temporada, Kara e equipe vão enfrentar uma nova ameaça.